Il successo
Nel 2003 lavora nel cortometraggio "Rosso", per il quale collabora alla sceneggiatura e alla regia, e affianca Stefania Sandrelli in "La vita come viene", oltre ad essere protagonista di "Agata e la tempesta" di Silvio Soldini, nel doppio ruolo di Nico e Arturo. Dopo il fortunato "Ma quando arrivano le ragazze?" di Pupi Avati e "Apnea" di Roberto Dordit, il suo successo in sala si consolida definitivamente con "Romanzo criminale" di Michele Placido, incentrato sulle vicende della Banda della Magliana. Nel 2006 prende parte con un piccolo ruolo a "Casino Royale, 21esimo film della serie su James Bond", oltre a lavorare per la fiction "Rino Gaetano - Ma il cielo è sempre più blu". Alla fine di febbraio 2008 è protagonista del film "Fine pena mai" accanto a Valentina Cervi, nel quale interpreta un boss della Sacra Corona Unita. Nel 2015 recita nel film diretto da Ermanno Olmi "Torneranno i prati", oltre ad interpretare a teatro "Gospodin".
L'8 ottobre 2015 è in tv su Rai 1 con la commedia sentimentale "È arrivata la felicità" con Claudia Pandolfi, mentre nel 2016 è il protagonista di "Lo chiamavano Jeeg Robot", il primo film riconducibile al genere supereroistico italiano acclamato dalla critica. Grazie a questo film viene nominato come miglior attore protagonista ai David di Donatello, vincendo il premio. Nel 2019 lavora nuovamente con il regista Premio Oscar Gabriele Salvatores nel film "Tutto il mio folle amore", in cui recita insieme a Valeria Golino, Diego Abatantuono e Giulio Pranno. Nel 2020 esce in sala "Gli anni più belli", film di Gabriele Muccino in cui Santamaria recita assieme a Pierfrancesco Favino, Kim Rossi Stuart e Micaela Ramazzotti. Tra gli altri film di successo, anche "Brutti e cattivi", "Rimetti a noi i nostri debiti", "Tutto il mio folle amore", "Freaks Out", "Educazione fisica", "Elf Me" e "Denti da squalo".