La partecipazione a Beverly Hills 90210
Dopo aver partecipato come ospite alle sitcom «Baby sitter» (1985) e «Il mio amico Ricky» (1986), Matthew Perry divenne un personaggio fisso della commedia «Second Chance» (1987-88), che racconta di un uomo morto (Kiel Martin) che torna sulla Terra per guidare il suo giovane sé stesso adolescente ( Perry). L'attore si è fatto poi notare nel telefilm «Genitori in blue jeans» (1989) nel ruolo del fidanzato di Carol Seaver (Tracey Gold) che rimane ucciso in un incidente di guida in stato di ebbrezza. Nel 1990 ha interpretato il fratello minore di Valerie Bertinelli nella sitcom «Sydney» e ha partecipato a episodi «Beverly Hills, 90210». La sua apparizione nel 1992 nella sitcom «Dream On» lo ha portato all'attenzione di David Crane e Marta Kauffman, gli ideatori di «Friends». All'epoca di «Friends» Perry tentò di trasformare la sua fama in una carriera cinematografica (aveva debuttato nel 1988 nel film «Le ragazz di Jimmy»). Il suo maggior successo è stato forse «Fbi: Protezione Testimoni» (2000) in cui ha interpretato un mite dentista che si immischia con un noto killer a pagamento (Bruce Willis). Il film ha incassato più di 100 milioni di dollari in tutto il mondo e ha generato un sequel nel 2004. Tra gli altri suoi film per il grande schermo figurano «Mela e Tequila - Una pazza storia d'amore con sorpresa» (1997), «Almost Heroes» (1998), «Appuntamento a tre» (1999), «Tutta colpa di Sara» (2002), «Terapia d'amore» (2007). A causa dello scarso successo al cinema, Perry è tornato in tv recitando in «Mr. Sunshine» (2011), «Childrens Hospital» (2011), «The Good Wife» (2012-2013), «Go On» (2012-2013), «Web Therapy» (2015), «The Odd Couple» (2015), «The Good Fight» (2017). È apparso anche nella mini serie «I Kennedy: la storia continua» (2018). La sua ultima apparizione in tv è stata nel 2021 nello special «Friends: The Reunion». Matthew Perry ha parlato apertamente del desiderio di sistemarsi e avere una famiglia più volte, ha ricordato «The Hollywood Reporter», ma non si è mai sposato e non ha avuto figli.